Los participantes entran de uno en uno, reciben su dosis y abren una ventana de observación de 28 días. Sólo cuando esa ventana se cierra el algoritmo decide si escalar, quedarse o desescalar — y aquí se ve la aritmética exacta de esa decisión, paciente a paciente y día a día.
La primera cohorte todavía no ha ingresado.
Cada punto es un participante, en el orden en que entró. Relleno naranja con aspa = DLT; relleno verde = completó los 28 días sin DLT; círculo vacío = todavía en seguimiento. La línea sube cuando el algoritmo escala y baja cuando desescala: es la historia completa del ensayo en un vistazo.
| Día | Cohorte | Dosis | DLT cohorte | Acumulado | q̂ | Decisión | Motivo |
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La primera decisión se registrará al cerrar la primera ventana de 28 días.
Un solo ensayo no dice si un método es bueno: el azar puede darle la razón o quitársela. Esto ejecuta 1000 ensayos completos con cada uno de los cinco métodos y cuenta cuántas veces cada uno nomina la dosis correcta — la que en este escenario tiene la toxicidad verdadera más próxima a θ. Es exactamente el ejercicio que se pide en la sección de operating characteristics de un protocolo de fase I.
Esta comparación necesita una curva de toxicidad verdadera contra la cual medir el acierto, y en modo manual esa curva no existe: los desenlaces los pone usted uno a uno. Vuelva al modo simulado para ejecutarla.
Un fármaco ficticio con cinco niveles predefinidos — 10, 20, 30, 45 y 70 mg — y una ventana de DLT de 28 días. El primer participante siempre comienza en 10 mg. En un ensayo real la dosis inicial no se elige: se deriva de la toxicología en dos especies (habitualmente una fracción de la HNSTD o del NOAEL escalada por superficie corporal, o del HED en el marco de la MABEL para productos biológicos). Aquí se da por hecha para poder concentrarse en la regla de escalada.
Cada desenlace es una variable de Bernoulli con la probabilidad verdadera de su dosis en el escenario elegido. El día del evento es uniforme entre el 3 y el 26. El grado de toxicidad y la edad son ambientación: los grados 3–4 se etiquetan como DLT y los grados 0–2 no, pero nada de esto altera la probabilidad, que ya quedó fijada por la dosis. No se modelan eficacia, farmacocinética, comorbilidad ni mortalidad. La semilla hace el ensayo reproducible: la misma semilla y la misma configuración devuelven exactamente el mismo ensayo.
El reloj es una capa de visualización, no un supuesto estadístico. El desenlace de cada participante se sortea en el momento de la administración; avanzar el calendario sólo revela cuándo se habría observado. Esto reproduce fielmente la restricción operativa —no se decide hasta cerrar la ventana— sin introducir un modelo de tiempo hasta el evento. Un diseño que sí usa la información parcial de los participantes aún en seguimiento es el TITE-CRM, y no está implementado aquí.
En modo manual no hay escenario, ni semilla, ni curva verdadera: el desenlace de cada participante es el que declara el usuario. El simulador deja de ser un generador de datos y pasa a ser sólo el motor de decisión — administra las cohortes que el diseño ordena, espera a que se resuelva cada participante y aplica la regla. Es el modo para la pizarra: permite construir a mano el caso que se quiere discutir (¿qué hace BOIN con 1 DLT de 3?, ¿y el 3 + 3 con la misma tabla?) y comparar diseños sobre datos idénticos. Como no existe una verdad contra la cual medir, quedan desactivados el modo docente, la curva verdadera y la comparación por Monte Carlo. Declarar «sin DLT» equivale a afirmar que la persona completó los 28 días sin ningún evento de la lista, de modo que al cerrar la cohorte el reloj avanza hasta el final de la ventana.
BOIN, Keyboard y CRM retiran una dosis y todas las superiores cuando, con al menos tres evaluables, Pr(π > θ | datos) > 0,95 bajo Beta(1+y, 1+n−y). Si la dosis más baja queda eliminada, el ensayo se cierra sin nominar MTD. Al agotarse el tamaño muestral, BOIN y Keyboard seleccionan por regresión isotónica ponderada (PAVA) sobre las tasas observadas; el CRM selecciona por la media posterior más próxima a θ; el 3 + 3 y la titulación acelerada nominan el nivel más alto con ≤1 DLT de 6.
La fase I pregunta qué dosis. La fase II pregunta algo distinto: ¿hay señal suficiente para justificar una fase III? Aquí se calcula la regla de decisión antes del primer participante, se corre el estudio de uno en uno y se ve exactamente cuándo el diseño manda parar — por falta de efecto, no por exceso de daño.
| Momento | n | Respuestas | Tasa | Estadístico | Decisión | Motivo |
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Todavía no se ha incluido a nadie.
El diseño de Simon garantiza por construcción un α, una potencia, una probabilidad de terminación temprana y un tamaño muestral esperado. Esto ejecuta 2000 réplicas y comprueba si esas garantías se cumplen. Es la sección de operating characteristics del protocolo, hecha en vivo — y la mejor forma de convencerse de que la tabla de arriba no es un adorno.
Un desenlace binario —respuesta sí/no— evaluado en cada participante. Cada resultado es una variable de Bernoulli con la tasa verdadera que fija el usuario. No hay tiempo hasta el evento, ni ventana de evaluación, ni pérdidas de seguimiento, ni respuestas no confirmadas que luego se caen: todo eso existe en un ensayo real y ninguno de esos problemas está aquí. La semilla hace el ensayo reproducible.
El reclutamiento se modela como continuo e instantáneo. En la práctica, la etapa 1 de un diseño de Simon obliga a suspender el reclutamiento mientras se evalúa a los n₁ primeros, y esa pausa es una de las razones por las que los diseños bayesianos de monitoreo continuo resultan atractivos.
La búsqueda es exacta y exhaustiva, no aproximada. Para cada (n₁, r₁, n) se localiza por bisección el menor r que mantiene P(rechazar | p₀) ≤ α; como esa probabilidad decrece con r, ese r es también el que maximiza la potencia entre los admisibles, de modo que basta comprobarla una vez. Se recorren todos los n hasta el tope y se retiene el diseño de menor EN(p₀) para el óptimo, y el menor n factible para el mínimax. Todas las probabilidades son binomiales exactas.
Los resultados se contrastaron contra una enumeración exhaustiva independiente y contra los valores publicados por Simon (1989): para p₀ = 0,05 y p₁ = 0,25 el diseño óptimo es r₁/n₁ = 0/9 y r/n = 2/17, con EN = 11,96 y PET = 0,63. Conviene saber que el diseño mínimax puede tener una etapa 1 desproporcionadamente grande —para p₀ = 0,40 y p₁ = 0,60 sale n₁ = 34 de n = 39—, lo que anula casi toda la ventaja de tener dos etapas. Ésa es la razón práctica por la que suele preferirse el óptimo.
Previa Beta(a, b) sobre la tasa de respuesta, con a y b derivados de p₀ y un tamaño previo equivalente de 1 participante, de modo que la previa sea débil. La regla posterior (Thall & Simon, 1994) detiene por futilidad si Pr(p > p₀ | datos) < θL y por eficacia si supera θU. La regla predictiva (Lee & Liu, 2008) calcula, mediante la predictiva beta-binomial, la probabilidad de que al llegar al N máximo se cumpla Pr(p > p₀ | datos finales) > θT, y detiene si esa probabilidad cae por debajo de θL o supera θU. Aquí θT se fija en 1 − α.
Estos diseños permiten mirar tras cada participante sin «gastar α» porque no son pruebas de hipótesis: no controlan el error de tipo I por construcción. Sus características operativas hay que calibrarlas por simulación — exactamente lo que hace el panel de 2000 réplicas. Un diseño bayesiano sin esa calibración no está justificado, y así se lo exigirá cualquier comité.
Aleatorización 1:1 por bloques. La variante comparativa contrasta las dos proporciones con una prueba z unilateral al α elegido, sin corrección de continuidad; el tamaño por brazo se obtiene de la fórmula normal habitual. La variante selección (Simon, Wittes & Ellenberg, 1985) no hace ninguna prueba: se queda con el brazo de mayor tasa observada, resolviendo los empates al azar, y el tamaño se elige para que la probabilidad de escoger el brazo verdaderamente mejor alcance el objetivo. Es un diseño de cribado, no de confirmación: no permite afirmar que un brazo es superior.